М.А.:

Итак, тадалафил – это единственный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, одобренный и имеющий доказательную базу по показанию «для лечения эректильной дисфункции и синдрома нижних мочевых путей при ДГПЖ». Несколько слов о причинах, как мы их себе представляли 10-20 лет тому назад. Когда-то казалось, что аденома вызывает только лишь физическую обструкцию, которая связана с увеличением размеров предстательной железы, с нарушением сокращения шейки мочевого пузыря. Казалось, что эти два механических фактора и являются основной причиной тех симптомов, которые развиваются при ДГПЖ. Механизмы, которые на сегодняшний день рассматриваются как причина синдрома нижних мочевых путей при гиперплазии предстательной железы, в соответствии с современными представлениями, в соответствии с изученными патогенетическими механизмами, которые ниже мы кратко представим, – следующие:

  • изменение расслабления или сократимости гладкой мускулатуры мочевого пузыря (это влияет как на накопительную функцию пузыря, так и на функцию опорожнения);
  • недостаточный приток крови, то есть нарушение кровообращения как предстательной железы, так и стенки мочевого пузыря;
  • нарушение иннервации и эндотелиальной функции (казалось бы, влияние ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа на эндотелий понятно, здесь мы чуть позже увидим механизм, который присутствует и в появлении синдрома нижних мочевых путей);
  • и фактор воспаления, который все больше и больше изучается как фактор, который влияет как на синдром нижних мочевых путей, так и на факторы обструкции, и на развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Итак, механизмы улучшения мочеиспускания с точки зрения современного патогенеза при приеме тадалафила. Сейчас мы чуть подробнее разберем эти составляющие после того, как я их перечислю. К чему приводит ингибирование: к регуляции гиперактивности вегетативной нервной системы и активности афферентных нервов; к снижению активности Rho-киназы и уменьшению воспаления; к повышению кровоснабжения органов таза и снижению ишемии нижних мочевых путей; и, наконец, к повышению активности оксида азота и циклического гуанозинмонофосфата.

И так, снижение уровней NOS оксида азота.

  • Расслабление гладкой мускулатуры нижних мочевых путей вызывается эндотелиальной и нейрональной NO-синтазами (eNOS, nNOS). Вот они здесь таким образом обозначены.
  • Нитроксидергическая иннервация в простатической ткани при доброкачественной гиперплазии предстательной железы снижается в связи с уменьшением количества оксида азота.
  • Снижение количества оксида азота ведет к пролиферации гладкомышечных клеток в предстательной железе и мочевом пузыре.
  • Исследования in-vivo показали, что ингибирование продукции оксида азота ведет к гиперактивности мочевого пузыря и усиливает тонус гладкомышечных клеток в предстательной железе.
Вот это те звенья патогенеза, которые в конечном итоге ведут к развитию синдрома нижних мочевых путей. Они представлены в очень большом обзоре 2011 года доктором Андерссоном (прим. - Andersson K-E, et al. Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: pathophysiology and mechanism(s) of action. Neurourol urodyn, 2011;30(3):292-301). Вместе с ним работала большая группа авторов из Америки и Европы. И в конечном итоге, вы видите, были выделены вот такие позиции.

И так, снижение активности Rho-киназы и влияние на факторы воспаления.

  • Ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа предотвращает активацию Rho-киназы. Что такое Rho-киназа? Рассмотрим в патогенезе влияние так называемого G-белка на Rho-киназу, которая в свою очередь является ферментом, способным приводить к сокращению гладкомышечных структур в стенке мочевого пузыря без участия ионов кальция в сократительной способности. Каким образом повышение Rho-киназы способствует сократительной способности мочевого пузыря, что нежелательно с точки зрения развития симптомов нижних мочевых путей? Ингибирование же фосфодиэстеразы 5 типа предотвращает активацию Rho-киназы. И вот этот механизм, который уменьшает уровень циклического гуанозинмонофосфата in vivo у крыс и in vitro у человека (гладкомышечные клетки мочевого пузыря).
  • Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа снижают экспрессию различных маркеров воспаления (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-8). Соответственно, мы с вами говорим в данном случае о том, что уменьшение активации NO приводит к самопроизвольному сокращению с одной стороны стенки мочевого пузыря, гладкомышечных клеток. А с другой стороны этот фактор способствует развитию воспалительного процесса, как в стенке мочевого пузыря, так и в ткани предстательной железы.

Увеличение тазовой перфузии. Это тот механизм, которому способствует назначение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.

  • Усиленная васкуляризация нижних мочевых путей обладает терапевтическим эффектом в отношении СНМП.
  • Активность фосфодиэстеразы 5 типа, выраженная у человека в нижней мочепузырной артерии, артерии семявыносящего протока, ингибируется тадалафилом in vitro.
  • У спонтанно-гипертензивных крыс (СГК) тадалафил усиливает оксигенацию простатической ткани, что является возможным механизмом положительного воздействия ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.

И еще один фактор: регуляция гиперактивности автономной нервной системы и афферентной иннервации.

  • Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (мы помним, что гиперактивность мочевого пузыря – это автономная иннервация, когда стенка мочевого пузыря начинает автономно сокращаться, вызывая активацию таких спонтанных позывов на мочеиспускание, не достигая достаточной емкости) снижают гиперактивность автономной нервной системы. Хотя роль ФДЭ-5-изоэнзимов в гиперактивности АНС окончательно не ясна.
  • И все-таки уменьшение симптомов нижних мочевых путей при использовании ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа может, в частности, объясняться следующими факторами:
    - ингибиторный эффект оксида азота на ионные каналы афферентных нейронов в мочевом пузыре;
    - цГМФ-связанное ингибирование кальциевых каналов (мы говорили о кальциевом насосе, который поддерживает сократительную способность гладкой мускулатуры) в афферентных нейронах мочевого пузыря.
Вот такие патогенетические звенья.

Вспомним теперь о препарате тадалафил, который представлен на следующем слайде, с точки зрения «появления»: то есть с того момента, когда стало возможным применять его для лечения эректильной дисфункции.

В 2003 году он был представлен в дозировке 20 мг для лечения эректильной дисфункции. В 2011 году появился тадалафил в дозировке 5 мг для лечения эректильной дисфункции (мы знаем его как препарат для ежедневного приема). И с 2012 года в Guidelines совершенно четко определено, что мы можем применять препарат тадалафил 5 мг при сочетании эректильной дисфункции и СНМП, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Кроме того, мы можем назначать этот препарат для лечения синдрома нижних мочевых путей, обусловленного ДГПЖ, даже если у пациента нет эректильной дисфункции.

Вот такой «переворот» в нашем сознании по возможности назначения препарата в чистом виде при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, которая сопровождается синдромом нижних мочевых путей.

URO-PM-2301-2016-11-07

Поделитесь вашим мнением

Больше материалов